La région d’origine la plus importante d’Argentine est de loin Mendoza, dont la capitale de province du même nom tient le rôle du centre viticole incontesté du pays. La région viticole de Mendoza est aussi grande que l’Espagne et les trois quarts des domaines d’Argentine s’y trouvent.
Le cépage le plus planté est le Criolla, variété la plus ancienne d’Argentine qui est principalement utilisée dans des vins consommés localement. On trouve également le Malbec. Même s’il vient de France, il est considéré comme le cépage « national » de l’Argentine. Il donne des vins pleins de caractère qui peuvent souvent, et étonnamment, très bien vieillir.
Mendoza est divisé en cinq régions : Mendoza Nord, Mendoza Valley, Uco Valley, Mendoza Est et Mendoza Sud. Mendoza Valley est la région centrale mais aussi celle qui est la plus appropriée pour pratiquer la viticulture. Le département de Luján de Cuyo à Mendoza Valley est un chef de file de qualité pour la région et est l’une des trois seules régions de l’Argentine à bénéficier du statut DO. Les vignes sont ici plantées en pentes, au-dessus du niveau de la mer. Elles évitent donc des températures trop élevées, et profitent de nuits fraîches. Cela permet un très bon développement des arômes et de l’acidité. À Mendoza Sud se trouve le département de San Rafael Valley. Cette région est la première à avoir obtenu le statut de DO en Argentine. Elle est traversée par les rivières Diamante et Atuel, et les vignobles sont situés en pentes. La grêle est un grand danger pour ces raisins. Certains vignobles sont d’ailleurs protégés par des filets spéciaux.